Există infecții care pot provoca cancer? Infecții oncogene

Lipom

Acasă> Consultații> Pediatru> Există infecții care pot provoca cancer? Infecții oncogene

În prezent, se dovedește că de la 15 la 20% din tumorile umane sunt de origine virală.

Virusurile sunt cele mai mici organisme, dintre care majoritatea sunt imposibil de văzut chiar și folosind un microscop obișnuit. Ele constau dintr-o cantitate mică de gene ADN și gene ARN care se află în capsula proteică. Acești viruși pătrund în celule vii, unde ulterior încep să se înmulțească. Există, de asemenea, viruși care provoacă cancer, care își pot pune ADN-ul în celule, provocând în scurt timp apariția cancerului. O caracteristică caracteristică a virusurilor oncogene este că acestea pot stimula celulele să se înmulțească cu o viteză neobișnuit de mare, ceea ce poate duce la deteriorarea materialului genetic din aceste celule. Factorii suplimentari, cum ar fi fumatul sau expunerea la anumiți cancerigeni, pot determina conversia finală a celulelor normale în canceroase. Aceste efecte (factori suplimentari), împreună cu caracteristicile genetice individuale ale fiecărei persoane, pot explica de ce unele persoane cu cancer dezvoltă cancer, în timp ce altele nu..

Oncovirusurile includ infecții care declanșează debutul cancerului, precum și viruși care contribuie la dezvoltarea proceselor inflamatorii cronice.

Potrivit experților Agenției Internaționale de Cercetare a Cancerului (IARC), următoarele virusuri au un efect cancerigen direct asupra omului:

  • virusuri hepatitei B și C care provoacă cancer la ficat;
  • anumite tipuri de papilomavirusuri umane, care sunt agentul cauzator al cancerului de col uterin, unele tumori ale regiunii anogenitale și alte localizări;
  • Virusul Epstein-Barr, care este implicat în apariția mai multor neoplasme maligne;
  • herpesvirus uman de tip 8, care joacă un rol important în apariția sarcomului Kaposi, a limfomului de efuziune primară, a bolii Castleman și a altor alte condiții patologice;
  • virusul leucemiei cu celule T umane, care este agentul etiologic al leucemiei cu celule T adulte, limfomului cu perfuzie peritoneală (Limfomul cu efuziune primară, PEL), precum și paraparezele spastice tropicale (TSP) și o serie de alte boli non oncologice;
  • virusul imunodeficienței umane (HIV), care nu are gene transformatoare, dar creează condițiile necesare (imunodeficiență) pentru cancer.

Toate acestea sunt incluse în regulile sanitare și au nevoie de comentarii scurte..

Virusurile hepatitei B și C (VHB, VHC)

În prezent, există o epidemie globală de virus hepatitic B (VHB): peste 350 de milioane de oameni sunt infectați cu acest virus pe planetă. În fiecare an, 2 milioane de oameni mor din cauza infecției cu VHB, dintre care peste 300 de mii de cancer la ficat. Peste 170 de milioane de oameni sunt infectați cu virusul hepatitei C în lume, iar numărul lor crește cu 3-4 milioane anual. Potrivit experților, virusul hepatitei C provoacă anual moartea a 250-350 de mii de persoane din cauza cirozei, insuficienței hepatice și carcinomului hepatocelular. Din numărul total de cazuri de cancer la ficat (hepatocarcinom), mai mult de jumătate sunt asociate cu infecția cu VHB, un sfert cu infecția cu VHC și 22% cu alte cauze.

Ratele de infecție cu VHB variază de la scăzute, care nu depășesc 2% în Statele Unite și Europa de Vest, până la valori ridicate în Africa și Asia de Sud-Est, apropiindu-se de 10%. Rusia în ceea ce privește infecția populației de VHB ocupă o poziție intermediară. În țările din jurul Rusiei (Asia Centrală, Transcaucasia, Moldova), rata de infecție a populației conform OMS ajunge la 8%.

Modalități de infecție cu virusul hepatitei B (VHB): perinatal (de la mamă la făt), parenteral (în principal cu sângele sau alte fluide corporale ale unei persoane bolnave, care intră direct în sângele persoanei infectate, în special la injectarea medicamentelor) și prin contact sexual. Vă puteți infecta în locurile în care persoanele care injectează droguri se adună în saloanele de piercing-uri și tatuaje, coafoare (manichiură, pedichiură - atunci când împărtășesc brici comune și accesorii pentru manichiură). În 30% din cazuri, contactul sexual cu un partener cu un purtător de infecție are ca rezultat infecția partenerului. Există o mare probabilitate de a contracta virusul dacă o persoană are mulți parteneri sexuali. Un copil infectat poate fi născut dintr-o mamă infectată cu VHB. Infecția apare în timpul nașterii sau o încălcare a integrității placentei în timpul sarcinii. Virusul hepatitei B se găsește în saliva, lacrimile, urina și fecalele persoanelor infectate. Riscul de infecție, deși este nesemnificativ, există atunci când acestea ajung pe pielea deteriorată și mucoasele altei persoane. Cu mâncare, în timpul unei conversații, adică prin contact și gospodărie, hepatita B nu este transmisă.

Căile de infecție cu virusul Hepatitei C (VHC): practic aceeași ca și pentru VHB. Transmiterea sexuală a hepatitei C are o relevanță mică (nu mai mult de 3-5%), dar valoarea acesteia crește cu un număr mare de parteneri, conexiuni aleatorii. Virusul Hepatitei C este rar transmis de la mama infectată la făt, în cel mult 5% din cazuri și numai în timpul nașterii la trecerea canalului nașterii. Transmiterea virusului nu este marcată cu laptele matern și cu gospodăria de contact.

profilaxie Pe baza naturii virale a acestor boli, vaccinarea este cea mai eficientă metodă de a preveni răspândirea infecției, apariția hepatitei acute și cronice și, în consecință, a cancerului de ficat. În 1980, a fost pregătit un vaccin împotriva hepatitei B. Conform recomandărilor adoptate în 1999 în SUA și practicat în Rusia, vaccinul este recomandat persoanelor între 0 și 19 ani. În prezent, în multe țări ale lumii, inclusiv Rusia, vaccinarea împotriva hepatitei B (HBV) a fost introdusă în rândul nou-născuților, copiilor mici, adolescenților și persoanelor cu risc. Pentru a preveni răspândirea VHB și a cancerului de ficat, toate femeile însărcinate și donatorii de sânge sunt testate pentru antigenul de suprafață (HbsAg) și anticorpi împotriva acestuia (HBs).

Papilomavirusuri umane (HPV)

Papilomavirusurile umane (HPV) aparțin grupului Papillomavirus și sunt viruși care infectează celulele epiteliale de origine ectodermică (piele, mucoasa genitală și cavitatea bucală).

În prezent, se cunosc mai mult de 100 de tipuri de HPV care pot provoca negi pe diverse părți ale corpului, dar doar câteva dintre ele sunt asociate cu diverse neoplasme maligne. Unele tulpini ale virusului papiloma se răspândesc sexual și provoacă negi genitale. Virusurile cu papilom cu transmitere sexuală sunt asociate cu dezvoltarea cancerului de col uterin, penis și canal anal (acestea din urmă nu sunt atât de frecvente). 16 și 18 tipuri de virus (HPV 16 și HPV 18), precum și cele mai puțin obișnuite 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, sunt considerate a fi grupul cu risc oncogen ridicat. 58, 59 de tipuri, respectiv responsabile de apariția 65-75% și 18-20% din cazurile de cancer de col uterin (cancer de col uterin). Detectarea precoce și tratamentul pot reduce riscul de cancer de col uterin, astfel încât medicii sfătuiesc femeile cu virusuri papiloma să efectueze periodic un test Papanicolau. Papilomavirusul uman este o boală cu transmitere sexuală destul de frecventă, cu câteva milioane de noi infecții diagnosticate în fiecare an..

Modalități de infecție. Transmiterea infecției se realizează prin contact sexual, perinatal (de la mamă la făt) și căi orale de infecție sunt posibile. Majoritatea oamenilor de ambele sexe se infectează cu virusul în primii ani de activitate sexuală. În ultimii 20-30 de ani, nivelul infecției a crescut semnificativ. La 90% dintre femei, infecția cu HPV se desfășoară fără manifestări clinice evidente, iar virusul dispare de la sine la un an după infecție sub influența sistemului imunitar al organismului. Într-o treime din cazuri, ADN-ul viral poate fi detectat în mai mult de un an și în 10% în mai mult de doi ani. Infecția cu acest virus este foarte frecventă la femeile sănătoase. Până la vârsta de 50 de ani, 8 din 10 femei s-au îmbolnăvit de asta.

Factorii de risc pentru dezvoltarea cancerului de col uterin sunt debutul precoce al activității sexuale, schimbarea frecventă a partenerilor, infecții urogenitale concomitente (de exemplu, clamidiale sau herpetice), scăderea imunității celulare, efecte hormonale (avort, sarcină, contraceptive hormonale etc.), fumat, impropriu nutriția (deficiența de acid folic), precum și caracteristicile genetice individuale.

profilaxie După ce rolul infecției virale în dezvoltarea cancerului de col uterin a fost în cele din urmă dovedit, au fost dezvoltate mai multe variante de vaccin. Vaccinul Gardasil este înregistrat și utilizat în mod activ în Rusia.

Epstein-Barr Herpesvirus (EBV)

Virusul Epstein-Barr este larg cunoscut sub numele de virus care provoacă mononucleoza infecțioasă. Virusul Epstein-Barra a infectat aproape întreaga populație a planetei. În țările în curs de dezvoltare, aproape fiecare copil până la vârsta de cinci ani are anticorpi împotriva virusului. În țările dezvoltate, infecția este puțin mai mică: în SUA, anticorpii sunt depistați la 50% dintre absolvenții de liceu, până la 40 de ani, anticorpii împotriva acestui virus apar la 90% din populație. 15-25% dintre adulți sunt izolatori de virus.

Acest virus este transmis prin contactul cu lichidul oral și nasul unei persoane infectate. Copiii au rareori simptome pronunțate ale virusului Epstein-Barr, dar chiar dacă sunt, simptomele sunt de obicei aceleași ca în cazul infecțiilor virale răspândite. Virusul Epstein-Barr după infecție rămâne în organism, în principal în limfocite, restul vieții umane. El este în repaus de cele mai multe ori, manifestându-se uneori, dar fără a provoca vreun rău real. Cu o slăbire a organismului și o scădere a forțelor de protecție a sistemului imunitar, virusul se poate activa și poate provoca efecte mai agresive. Virusul Epstein-Barra este asociat în principal cu dezvoltarea limfoblastomului, a bolii Hodgkin, a limfomului nazofaringian și a limfomului Burkitt, o formă rară de cancer care apare în ganglionii limfatici. Pe lângă limfoblastom, trebuie menționate astfel de neoplasme benigne și maligne cauzate de virus, precum leucoplazia celulelor păroase a cavității bucale, cancerul nazofaringelui etc., apărând pe fundalul imunodeficienței unui organism de origine diferită..

Modalități de infecție. Principala cale de transmitere a virusului este transportată în aer, dar cel mai adesea transmiterea virusului are loc prin contacte directe ale mucoasei bucale (săruturi). Infecția este posibilă și prin alimente care conțin virusul, precum și prin gospodărie prin mâini și obiecte de uz casnic, cu transfuzii de sânge și alte intervenții parenterale. Transmiterea sexuală este de asemenea fixă..

Co-factori. Deoarece majoritatea persoanelor infectate cu EBV nu prezintă nici o patologie, aspectul acesteia, inclusiv neoplasmele maligne, necesită evident influența factorilor suplimentari asupra organismului. Printre cele cunoscute ar trebui să fie numite infecții parazite, cum ar fi malaria; infecție masivă cu EBV. copilărie timpurie; slăbirea sistemului imunitar; malnutriție cronică, precum și utilizarea alimentelor cu efect cancerigen în alimente; influența oricăror factori care provoacă mutații cromozomiale. Astfel, se poate concluziona că infecția cu EBV este o afecțiune importantă, dar insuficientă pentru ca bolile oncologice asociate acesteia să dezvolte o tumoră, sunt necesari o serie de factori suplimentari.

Herpesvirus Sarcoma Kaposi (KSHV / HHV-8)

Descoperit în 1994, virusul herpes sarcoma Kaposi din familia herpesvirusului este numit numărul 8 (HHV-8). În prezent, rolul său etiologic în apariția unor boli destul de rare, și anume sarcomul Kaposi (SC), limfomul cu celule B exudate (PEL) și afecțiunea Castleman, este considerat dovedit..

Prevalența HHV-8. Infecția cu HHV-8 în diferite regiuni geografice diferă semnificativ și variază de la o fracțiune de la sută în SUA și majoritatea țărilor Europei de Vest la 8-10% în țările mediteraneene (Grecia, Italia). Cel mai mare procent de indivizi seropozitivi a fost găsit în țările Africii de Est, Centrale și de Vest - țări endemice pentru Marea Britanie, unde nivelul de infecție a populației cu acest virus a atins 50–70%. În Rusia, nivelul infecției cu HHV-8 în rândul donatorilor de sânge este de 4%.

Modalități de infecție. Principala cale de transmitere a HHV-8 este prin sex, dar și cu salivă (cu un sărut), și cu sânge (rar).

profilaxie Având în vedere calea sexuală de transmitere a virusului, principala măsură preventivă este practicarea sexului sigur, tratamentul uroprostatitei cronice la pacienții cu HHV-8 detectat în ejacularea și / sau secreția glandei prostatei, utilizarea medicamentelor antivirale în grupuri de risc (pacienți care necesită transplant de organ și infectat cu HIV).

Nu a fost creat un vaccin anti-viral (antitumoral) preventiv, lucrările sunt în curs de realizare.

Virusul leucemiei celulelor T umane (HTLV-1)

Virusul leucemiei cu celule T umane (HTLV-1) este un retrovirus oncogen care este un factor etiologic pentru leucemia / limfomul cu celule T adulte, care este extrem de agresiv cu o durată de viață medie de aproximativ 6 luni și o boală neuro-degenerativă numită HTLV-1 mielopatie sau parapareză spastică tropicală. În regiunile cu un nivel ridicat de infecție cu acest virus, uveita, artrita, boala bazedova, diabetul insulino-dependent, sindromul Cezar etc. sunt, de asemenea, asociate cu virusul..

Prevalența. Cazurile sporadice de infecție cu HTLV-1 se găsesc în multe țări ale lumii, inclusiv în Rusia. Unele regiuni din Japonia, America de Sud, Africa și o parte din Caraibe sunt endemice pentru această infecție..

Modalități de infecție. Există 3 moduri principale de transmitere a infecției de la persoane infectate: a) cu laptele matern; b) în timpul contactului sexual în principal prin spermă; și c) cu sânge transfuzat în timpul transfuziilor de sânge.

Co-factori. Majoritatea persoanelor infectate cu HTLV-1 nu prezintă niciun fel de patologie. După infecția cu virusul ATL, nu mai mult de 1–5% dintre purtătorii de virus sunt înregistrați chiar și în regiunile endemice pentru această boală și după o lungă perioadă latentă, care durează uneori de zeci de ani. Factorii care contribuie la dezvoltarea ATL sunt infecțiile parazite, cum ar fi epistorhiazia, utilizarea imunosupresoarelor de orice origine, infecția cu HIV etc..

profilaxie Pentru prevenirea infecției, se recomandă următoarele: anularea alăptării sugarilor cu mame infectate; sex protejat și control pentru prezența sângelui donat HTLV-1 nu numai în regiunile cu o prevalență ridicată de HTLV-1 în populație, dar și în altele, deoarece transfuzia unui sânge infectat cu virus poate contribui la răspândirea acestuia și la apariția bolilor asociate cu HTLV -1 unde acum lipsesc.

Virus de imunodeficiență umană, HIV (HIV)

Acest virus a fost descoperit în 1983, iar asocierea sa cu Sindromul de Imunodeficiență Dobândită (SIDA) a fost dovedită în 1984. După cum am menționat anterior, HIV nu are o genă în transformare (oncogen). Celulele infectate de el (în principal celulele T CD4 + și macrofagele) nu suferă o proliferare (divizare) îmbunătățită, ci sunt distruse, determinând o persoană infectată să aibă un grad tot mai mare de imunodeficiență, creând astfel condițiile necesare pentru debutul unei tumori. La pacienții cu SIDA, s-a dovedit că aproximativ 50% din neoplasme sunt asociate cu virusul Epstein-Barr sau cu virusul sarcomului de herpes Kaposi (HHV-8). Cel mai adesea, astfel de pacienți sunt diagnosticați cu sarcom Kaposi sau cu una dintre varietățile de limfoame non-Hodgkin. Caracteristicile acestor neoplasme, mecanisme de carcinogeneză, precum și metodele de prevenire și tratament sunt date în secțiunile anterioare, ele pot fi găsite și în numeroase publicații interne și străine.

Concluzie

În ciuda organizării diferite a virusurilor oncogene umane, spectrului inegal al celulelor țintă, acestea au o serie de proprietăți biologice comune, și anume:

  1. virusurile inițiază doar procesul patologic, sporind proliferarea (creșterea țesutului corpului prin înmulțirea celulelor prin diviziune) și instabilitatea genetică a celulelor infectate cu acestea;
  2. la indivizii infectați cu viruși oncogeni, debutul unei tumori este de obicei un eveniment rar întâlnit: un caz de neoplasm apare printre sute, uneori mii de infectate;
  3. perioada de latență de la infecție până la debutul unei tumori este uneori zeci de ani;
  4. la majoritatea persoanelor infectate, debutul unei tumori nu este necesar, dar acestea pot constitui un grup de risc cu o posibilitate mai mare de apariție a acesteia;
  5. pentru transformarea malignă a celulelor infectate în corpul uman, sunt necesari factori și condiții suplimentare care duc la apariția unei tumori.

Prevenirea activării virusului și a cancerului

  • a renunta la fumat;
  • corectarea nutriției și a stilului de viață;
  • expunere redusă la cancerigeni;
  • crește funcția de protecție a corpului;
  • determinarea și tratamentul bolilor în stadiu precanceroase;
  • observarea grupurilor oncologice cu risc ridicat;
  • diagnosticul precoce al cancerului.

Este posibil să obțineți cancer de la o persoană bolnavă sau de la un purtător de virus?

Faptul că alții sunt în siguranță lângă bolnavii de cancer a fost dovedit și confirmat în mod repetat prin experimente. În secolul 19, un chirurg mamar a fost izolat de un chirurg francez. Apoi și-a prezentat-o, și alte câteva persoane care au participat voluntar la experiment, acest extract sub piele. În locul în care a fost administrată injecția au început procesele inflamatorii acute, care au avut loc câteva zile mai târziu. Experimentul a fost în curând realizat din nou, iar rezultatele au fost aceleași.

Oamenii de știință moderni au efectuat și studii care au confirmat că este imposibil să obțineți cancer de la o altă persoană. Profesioniștii medicali au analizat 350.000 de proceduri de transfuzie de sânge pe parcursul a 35 de ani. Trei la sută dintre donatori au avut cancer, dar niciuna dintre persoanele care au avut sângele transfuzat cu cancer nu au fost infectate..

O altă concluzie importantă după cercetările medicale este că genetica afectează apariția cancerului mult mai mult decât virușii și alți factori. Aceasta înseamnă că oncovirusul care a intrat în organism are o semnificație practic zero în dezvoltarea cancerului, în timp ce eșecul codului genetic este cheia.

constatări

Virusurile care provoacă cancer sunt foarte periculoase pentru viața și sănătatea oamenilor. Prevenirea lor și diagnosticul la timp vor ajuta la reducerea la minimum a riscului de consecințe grave. Dacă există semne ale unei infecții virale, trebuie să contactați imediat un specialist competent și să faceți teste care să vă ajute să le identificați și să luați măsurile necesare la timp.

Infecția aceea

Cum virusurile provoacă cancer

Printre domeniile pe care medicina modernă se dezvoltă în căutarea instrumentelor pentru combaterea cancerului, un loc important aparține virologiei. Încă de la începutul secolului XX, se știe că cancerul și infecția cu viruși pot fi legate între ele, dar abia acum devine clar exact cum și în ce cazuri pătrunderea virusului în corpul uman duce la o tumoră malignă. Ediția N + 1 a pregătit pentru cititorii săi o poveste despre ceea ce se știe în prezent despre acest subiect..

Boala de măturare a coșului de fum

Motivele apariției tumorilor au fost speculate încă din cele mai vechi timpuri, iar unele dintre ele au fost surprinzător de perspicace pentru timpul lor. Așadar, încă din 1775, medicul englez Persifal Pot a descoperit că cancerul de scrot este obișnuit frecvent în măturările de coș și este asociat cu proprietățile cancerigene ale funinginii. Mai târziu, au apărut alte dovezi că unele substanțe - numite ulterior cancerigeni - pot provoca formarea de tumori..

Aproximativ în același timp, medicul veterinar rus Mstislav Novinsky a demonstrat transmiterea bolii în timpul transferului de celule canceroase de la un câine sănătos la un câine bolnav, arătând astfel că cancerul poate proveni și din contactul cu celulele vii. Cu toate acestea, aceste două metode nu au explicat toate cazurile, iar medicii au continuat să caute posibile cauze. Prin urmare, nu este surprinzător faptul că, după descoperirea virușilor la începutul secolului XX, s-au grăbit să verifice implicarea în această boală..

Pentru prima dată, dovada vinovăției lor a fost obținută de Francis Peyton Rous și colegii săi danezi Wilhelm Ellermann și Olaf Bang. Aceștia au demonstrat că puii pot fi infectați cu cancer folosind filtri fără celule din tumorile păsărilor bolnave, dar au făcut acest lucru cu exemple diferite. Rose a descoperit natura virală a sarcomului aviar, iar danezii au descoperit virusul leucemiei aviare. Descoperirea s-a dovedit a fi atât de importantă, încât jumătate de secol mai târziu, Rose a primit premiul Nobel pentru medicină pentru el.

Este păcat, dar colegii săi danezi, deși și-au făcut descoperirea cu doi ani mai devreme, au rămas fără premiu, iar articolul lor a trecut neobservat mult timp. Poate că motivul pentru asta a fost faptul că natura canceroasă a leucemiei a rămas mult timp necunoscută. În mod similar, munca italianului Giuseppe Ciuffo (Giuseppe Ciuffo), care în 1907 a demonstrat natura virală a negilor, a fost ignorată - legătura dintre papilom și cancer a fost descoperită mult mai târziu.

Același pui cu sarcom care a început cercetările lui Rose

P. Rous / J. Exp. Med., 1911

Ideea originii virale a cancerului s-a dovedit a fi prea nouă pentru acel moment și au trebuit să treacă câteva zeci de ani înainte să aibă fani noi. În anii treizeci, în experimente similare pe iepuri și șoareci, a fost confirmată oncogenitatea altor virusuri. În Occident, cele mai cunoscute experimente au fost John Bittner, iar în Uniunea Sovietică ideile sale au fost testate de Leo Zilber, un om de știință cu o soartă foarte dificilă.

Zilber a aruncat viața de la Paris la Pechora și a formulat principalele postulate ale teoriei sale virale despre carcinogeneza în închisoare. Lucrând într-un sharashka (un institut de cercetare de tipul închisorii de la NKVD), savantul a experimentat mult cu virusul papiloma la iepuri - după infecție și stimulare suplimentară cu cancerigeni, animalele au dezvoltat tumori.

Zilber a remarcat că până la apariția semnelor externe ale tumorii, virusul nu mai era detectat în țesuturi. Acest lucru a sugerat că virusul papiloma provoacă numai celula la transformare malignă, și apoi poate fi eliminat din cauza incapacității de a trăi într-o tumoră. Presupunerea despre papilom s-a dovedit parțial adevărată și a obținut o dezvoltare puternică deja în secolul XXI, dar încercarea lui Zilber de a prezenta viruși în ansamblu aproape ca principalele și singurele motoare ale carcinogenezei nu a fost confirmată.

Pot să prind cancer?

De-a lungul timpului, s-au acumulat o mulțime de dovezi că diferiți viruși pot provoca dezvoltarea cancerului la animale, iar din anii șaizeci au fost descrise masiv cazuri similare la oameni.

Mai jos sunt principalele virusuri oncogene și tumorile corespunzătoare (sursa).

Virusul papiloma, sau HPV, este cel mai cunoscut și bine studiat exemplu de virus oncogen care provoacă cancer de col uterin și tumori ale capului și gâtului la om. Cancerul de col uterin este a patra cea mai frecventă rată a mortalității prin cancer la femei. Cel mai rău lucru este cu el în Africa, dar în Rusia frecvența sa este mai mare decât în ​​multe alte țări - 17 cazuri la 100 de mii de femei. O fotografie din opera descoperitorului acestei legături, Harald zur Hausen, care a primit premiul Nobel pentru munca sa.

H. zur Hausen, Subiecte actuale în microbiologie și imunologie 1977

Celulele cu o formă florală neobișnuită a nucleului sunt un semn caracteristic de leucemie cauzată de HTLV-1, un virus T-limfotrop. Acest virus este destul de frecvent în țările tropicale și Japonia. De obicei, se comportă liniștit, dar în 5-10 la sută din cazuri poate provoca formarea tumorii. HTLV-1 are multe modalități de a face acest lucru: ca și alte retrovirusuri, poate integra (și insera) ADN-ul său în genomul gazdă, iar proteinele sale pot interacționa cu CTCF, un regulator celular important al activității genice și al organizării cromatinei..

Societatea Americană de Hematologie, Jurnalul de sânge 2010

Carcinomul hepatocelular, pur și simplu cancer hepatic, se dezvoltă în 75 la sută din cazuri împotriva virusurilor hepatitei cronice B și C. În ciuda rezultatului similar al activității lor, acești virusuri nu sunt în general legate între ele și se comportă diferit. VHB este fabricat pe baza ADN-ului, acesta se poate integra în genomul uman și îl poate destabiliza. În VHC, în loc de ADN-ul ARN, acesta trăiește în citoplasmă și provoacă cancer datorită faptului că împiedică celula să-și repare ADN-ul și crește astfel numărul de mutații.

Delaney, Antiviral Research 2013

Celulele B maligne infectate cu virusurile Epstein-Barr (numit EBV, sau virusul herpes tip 4) printre celulele sănătoase. Acest virus este extrem de răspândit - conform OMS, aproximativ 90 la sută dintre oameni se infectează cu acesta în timpul vieții. În anumite condiții, poate provoca limfoame Hodgkin și Burkitt. În plus, el a fost „prins” în legătură cu alte boli non-canceroase, cum ar fi sindromul lui Alice în Țara Minunilor. Acest virus folosește ADN-ul ca mediu de stocare..

Alte oncovirusuri includ virusul herpes de tip 8 relativ rar (KSHV), care provoacă sarcomul Kaposi și locuitorul normal al pielii noastre, virusul celular Merkel (MCV). În ciuda distribuției sale largi, a fost descoperit abia în 2008, datorită unei analize metagenomice a pielii pacienților cu carcinom cu celule Merkel.

După ce oamenii de știință s-au împiedicat de secvența ADN a unui virus necunoscut mai devreme în eșantioane, au reușit să-l găsească singuri și în același timp să dezvolte o metodă precisă de detectare. Spre surprinderea lor, acest virus a fost detectat la aproape toți pacienții.

Când vedeți cuvântul „herpes” în lista noastră, nu trebuie să vă panicați imediat - există multe tulpini, iar printre ele există chiar și cele oncolitice care protejează împotriva cancerului.

Acțiunea virusurilor oncolitice se bazează pe faptul că infectează în principal celulele canceroase. În acest caz, se comportă destul de agresiv și omoară celula infectată, în plus, prezența lor atrage atenția sistemului imunitar.

Parvovirusurile, virusul stomatitei veziculare și altele, precum virusul herpes oncolitic creat în laborator, posedă astfel de proprietăți împotriva diferitelor tipuri de tumori. Acesta din urmă este obținut prin eliminarea tipului obișnuit de virus herpetic al primului tip al genei ICP-34.5. Datorită acestei manipulări, el pierde capacitatea de a se înmulți în țesutul nervos și se grupează pe celulele tumorale.

Acum, mai multe medicamente bazate pe acest principiu se află în diferite etape ale studiilor clinice..

Este de remarcat imediat că relația dintre infecția cu virus și carcinogeneza nu este atât de simplă pe cât ne-am putea imagina. Cancerul în sine nu este contagios - sunt cunoscute doar câteva excepții de la această regulă, cum ar fi o tumoră facială la diavolul Tasmaniei, dar acestea nu au fost găsite la om, ci la alte animale și nu au legătură cu virușii. Cu toate acestea, puteți fi ușor infectat cu un virus care poate duce la cancer mai târziu..

Există mai multe tipuri de tumori care sunt direct legate de virusuri. Deci, sarcomul lui Kaposi se găsește doar la persoanele cu KSHV +, iar tumorile obișnuite precum cancerul de col uterin sau cancerul hepatic în 70-90 la sută din cazuri sunt provocate de virusurile corespunzătoare.

Declarația inversă potrivit căreia „dacă există un virus, atunci va apărea cancerul” se efectuează mult mai rar. Acest lucru este evident chiar și din faptul că unele virusuri - cum ar fi papiloma sau virusul Epstein-Barr - sunt extrem de frecvente la om - mult mai mult decât bolile oncologice pe care le provoacă. Așadar, la un moment dat în viața sa, papiloma suferă de aproximativ 80-90 la sută dintre oamenii de pe Pământ care fac sex. Estimarea este aproximativă, dar este destul de dificil să obții o estimare mai exactă, deoarece mulți nici măcar nu sunt conștienți de infecția lor - infecția trece adesea asimptomatic. Procentul cazurilor de cancer dintre ele este mic, dar datorită prevalenței papilomului, cancerul de col uterin asociat cu acesta se află pe locul patru în rândul bolilor oncologice feminine..

În mod similar, MCV nu provoacă formarea de tumori în toate cazurile și devine agresivă numai după achiziția unui număr de mutații - și apoi nu la niciun om.

Pentru unii virusuri, starea lor oncogenă este în discuție - se întâmplă că aceștia se găsesc la pacienții cu anumite tipuri de cancer, dar astfel de potriviri nu sunt adesea suficiente pentru a marca fără echivoc virusul. De exemplu, virusul SV40 a fost suspectat mult timp, deoarece cauzează cancer la alte specii de animale. După numeroase verificări, oamenii de știință au ajuns la concluzia că pentru oameni o astfel de asociație nu există, iar acum este pe deplin justificată.

Șansele ca o infecție virală subtilă să conducă la oncogeneză depind de diverși factori. În primul rând, o tulpină a virusului joacă un rol foarte important. Așadar, printre numeroasele papiloame există virusuri cu risc ridicat și scăzut, iar aproximativ 70 la sută din cazurile de tumori sunt opera a doar două tulpini de HPV16 și HPV18.

În prezent, sunt cunoscute peste o sută de tulpini ale virusului papiloma care au stăpânit o varietate de țesuturi. Pe arborele filogenetic se poate vedea clar că oncogenitatea - precum și specializarea în țesuturi individuale - au apărut de mai multe ori independent și este caracteristică numai pentru tulpinile individuale.

Ma et al., Journal of Virology 2014

Pe lângă genealogia virală, durata infecției se corelează cu rezultatul infecției. Acest lucru se vede clar în exemplul papilomului - în 90 la sută din cazuri, acesta dispare fără urmă în câțiva ani, dar cu o creștere în această perioadă, riscul de cancer de col uterin crește. Aparent, efectul cumulativ al activității virusului „stabilit” duce la transformarea malignă a celulelor infectate.

Ancorarea virusului în organism poate avea motivele sale - imunitatea slăbită a pacientului sau efectul agravant al cancerigenelor precum fumatul și alte virusuri. Astfel, co-infecția cu virusurile hepatitei B, C și HIV în orice combinație crește riscul de a dezvolta hepatită cronică și mortalitate prin cancer la ficat.

La nivel molecular, trecerea infecției la stadiul cronic este adesea însoțită de integrarea ADN-ului virusului în genomul uman. În același timp, virusul însuși poate părăsi gazda cu mult timp în urmă, dar replici rupte lipite în genom vor continua să interfereze cu funcționarea normală a celulei. Aparent, aceasta este exact ceea ce a observat Leo Zilber când a văzut că tumorile încă se vindecă la animalele tratate cu papilom.

„Nu sunt intenționat”

Efectul oncogen al virusurilor este direct legat de interacțiunea cu regulatorii principali ai ciclului celular. Cert este că pentru ca ei să se propage, toți (cu excepția HTLV-1) trebuie să-și copieze ADN-ul într-o anumită etapă. Acestea fac acest lucru cu ajutorul utilajelor celulare, așa că trebuie să aștepte cu răbdare până când celula „o pornește” pentru a-și copia propriul ADN.

O modalitate alternativă este de a învăța cum să manipulezi ciclul de viață al celulelor, împingându-l să împartă și să sintetizeze ADN-ul. În majoritatea cazurilor, virușii realizează acest lucru prin interferirea activității proteinei Rb, ceea ce limitează doar tranziția celulelor la divizare.

În plus, este benefic pentru virusuri să crească durata de viață a celulelor și să prevină apoptoza acesteia - sinuciderea celulelor infectate sau pur și simplu bolnave, în numele sănătății întregului organism. Pentru a face acest lucru, acestea zdrobesc munca clasicului supresor tumoral p53. Acesta este un regulator al ciclului celular, care poate împiedica trecerea celulară la divizare atunci când sunt detectate orice patologii.

Deci, HPV16 are forme ale proteinei E6, datorită interacțiunii cu care p53 primește o etichetă moleculară pentru degradare: toate proteinele cu o astfel de etichetă sunt trimise la gunoi. Aparent, capacitatea de a produce astfel de variante de proteine ​​E6 stă la baza oncogenicității acestei tulpini de papilom..

În ciuda acestui fapt, virusul nu are o astfel de „intenție” de a provoca cancer și de multe ori apare, mai degrabă, „din greșeală”. Pe termen lung, orice parazit - inclusiv viruși - este benefic să fie cât mai inofensiv pentru gazda lor, iar beneficiile pe termen scurt ale ruperii p53 sau Rb pot să nu se justifice..

Aceeași integrare a virusului este o opțiune fără punct de vedere. Din cauza erorilor din ADN în timpul introducerii, virusul își pierde capacitatea de a se reproduce și este îngropat permanent în genomul uman. Reglarea genelor din ele este perturbată și, de obicei, oncogene virale inactive - de exemplu, E6 în papilomele - sunt activate la capacitate maximă. Drept urmare, totul devine rău - atât virusul, cât și celula.

Echilibrul dintre beneficiile și daunele oncogenicității pentru un virus poate depinde de caracteristicile ciclului său de viață. Astfel, lucrările recente privind modelarea adaptabilității virușilor au arătat că virușii cu ADN scurt (HPV, MCV) și virulență ridicată „deseori” scuipă pe gazda lor. Aparent, este mai important pentru ei să se înmulțească și să sară rapid pe următoarea persoană decât să-și facă griji cu privire la cât de mult va trăi proprietarul lor actual.

În ciuda faptului că MVC a fost recent descoperită, destul de rapid în termeni generali a devenit clar cum și de ce provoacă oncogeneza. La compararea pacienților cu cancer MCV + și MCV cu purtători sănătoși de MCV, s-a dovedit: într-o tumoră, virusul este de obicei integrat în genomul uman, astfel încât acesta pierde capacitatea de a se reproduce normal (drept). Acest lucru duce la faptul că virusul în sine nu este, dar proteinele sale sunt încă sintetizate și interferează cu procesele celulare. A doua modificare obligatorie care trebuie să apară este descompunerea genei LT. Din această cauză, se sintetizează o versiune scurtată a acestei proteine, care poate influența expresia altor gene și stabilizează alte oncoproteine. În absența virusului, transformarea malignă a celulelor Merkel se realizează prin multe mutații datorate expunerii la radiații ultraviolete (stânga).

Harms și colab., Nature Review Clinic Oncology 2018

Teoria genetică virală a originii tumorilor

Virus - un factor de expunere genetică, dotând celulei capacitatea de reproducere nelimitată.

Studiul etiologiei cancerului se desfășoară de mai multe decenii. Ca urmare a acestor studii, au fost depistați virusuri oncogene. Rolul lor în debutul cancerului a fost demonstrat pe mai multe modele: sarcom Raus la pui, papilom și cancer de piele la iepuri, limfom la pui. Cu toate acestea, chiar și în vremurile anterioare, toți cercetătorii au avut o întrebare: unde dispar virusul după o degenerare malignă a celulei ?. Nicio metodă nu a putut detecta-o într-o celulă canceroasă.

Contradicția a fost explicată savantului rus L.A. Zilber - creatorul teoriei genetice virale a originii tumorilor maligne.

Transformarea unei celule normale într-o tumoră necesită interacțiunea dintre genomul virusului și celulă, în urma căreia se formează un nou genom complex și virusul „dispare” din celulă, rămânând în nucleul său ca provirus. S-a constatat că procesul de transformare malignă depinde atât de virus, cât și de celula gazdă.

Datorită dezvoltării biologiei moleculare, s-a stabilit că în celulele normale există o familie de gene protooncogene. Aceste gene sunt necesare pentru reglarea și reproducerea celulelor. Produsele lor sunt diverse proteokinaze și factori de transcripție. Diversi factori externi pot afecta proto-oncogenul celulei și pot determina transformarea acestuia în oncogen. Sub influența lor, mecanismul genetic al transformării unei celule normale într-una malignă este activat..

Unul dintre factorii efectului genetic asupra genomului celular poate fi virusurile care pot conține (onc +) sau nu conțin oncogen (onc-). Virusul onc +, care se integrează în cromozomul celular, introduce simultan un oncogen în el, cu toate consecințele care urmează pentru celulă. Oncogenul virusului, în combinație cu cromozomul celulei, îi conferă capacitatea unei reproduceri nelimitate.

Virusul onc, care a pătruns în celulă în prima etapă a interacțiunii genomului cu gena celulei gazdă, nu provoacă transformarea lui. Totuși, dezvoltarea evenimentelor depinde de localizarea acestui contact. Dacă virusul onc se integrează în cromozomul de lângă unul dintre proto-oncogeni, își subordonează activitatea promotorului său. Ieșind din cromozom, genomul viral captează cu el proto-oncogenul, care devine partea sa integrantă și transformă virusul onc-virus în virusul onc +. Oncogenul celular scapă de sub control celula mamă. Integrându-se în cromozomul altei celule, virusul onc + nou format introduce simultan un oncogen în el și activează transformarea celulei într-una malignă..

Ulterior s-a dovedit că oncogeneza virusurilor depinde de răspunsul celulei. Genele p53 și Rb codifică proteinele supresoare tumorale. Gena p53 este un supresor tumoral. Ca urmare a activității sale, proliferarea celulară este restricționată. Gena Rb codifică o proteină care controlează proliferarea celulelor. Ca urmare a activității sale, proliferarea celulară încetinește..

Față de teoria genetică virală, prezența proprietăților oncogene nu numai în virusurile care conțin ADN, ci și în virusurile care conțin ARN pot indica faptul că exclude includerea genomului ARN al virusului în genomul ADN al celulei gazdă. Cu toate acestea, această contradicție a fost eliminată după descoperirea unui ADN polimerază dependentă de ARN, care, pe baza ARN-urilor virionice, sintetizează o copie ADN capabilă să se integreze cu genomul celulei ADN. Mecanismul de oncogeneză este realizat ca urmare a activării protooncogenului prin încorporarea provirusului ADN în genomul celular. Rolul virusului în degenerarea malignă a celulelor este redus la mecanismul declanșator al oncogenezei.

Carcinogeneza virală și rolul virusurilor în apariția tumorilor umane

Problema cancerigenelor biologice este strâns legată de virusuri.

Virusuri cauzatoare de tumori numite oncovirusuri.

Atât oncovirusurile care conțin ADN, cât și ARN pot fi implicate în apariția tumorilor la om..

Se poate considera că aproximativ 15% din tumorile umane sunt asociate etiologic cu prezența materialului genetic viral în ele. Prin urmare, cercetătorii nu sunt lipsiți de speranță de o perspectivă tentantă de eradicare a acestor tumori prin screening și vaccinare.

Istoric de carcinogeneză virală

Istoricul carcinogenezei virale este foarte instructiv. Ideea etiologiei virale a tumorilor a apărut în 1903, la scurt timp după descoperirea acestor agenți infecțioși, D.I. Ivanovsky și M. Beyerink. Până la mijlocul secolului, au fost găsiți un număr semnificativ de viruși - agenți patogeni ai tumorilor animale.

În ciuda reușitelor experimentale evidente, rolul virusurilor în etiologia tumorilor maligne reale la om a fost practic ignorat de către comunitatea științifică și în special cea medicală. Această atitudine sceptică a fost promovată de tehnica imperfectă a cercetării virologice, precum și de faptul incontestabil că bolile tumorale nu sunt contagioase.

În anii 50-60 ai secolului XX. s-au descoperit viruși care provoacă leucemie și sarcoame la diferite animale. Interesul pentru oncovirusuri a crescut semnificativ atunci când a devenit clar că există o posibilitate reală de infecție umană cu virusuri cunoscute purtătoare de tumori ale animalelor care au fost considerate anterior specii specifice.

În aceeași perioadă, apare ideea că toate neoplasmele sunt cauzate de viruși. În 1946, L.M. Zilber a sugerat că virusurile oncogene pot provoca modificări genetice ale celulelor, dar sunt absente în țesutul tumoral într-o formă infecțioasă.

Ulterior, el a numit conceptul său de etiologie a cancerului o teorie virogenetică. În anii 60 ai secolului XX. s-a sugerat ca genomul viral să fie integrat în genomul celulelor tumorale, care este apoi confirmat experimental. Într-adevăr, materialul genetic al virusurilor tumoraleigenice se combină fizic și funcțional (se integrează) cu genomul celular.

Cea mai semnificativă realizare a oncovirusului din această perioadă a fost descoperirea retrovirusurilor endogene - virusuri, al căror material genetic este parte integrantă a genomului tuturor celulelor corpului la toți indivizii din această specie..

Întrucât cele mai cunoscute retrovirusuri au proprietăți tumorigene, s-a părut că celulele normale au fost „minate” de un factor oncogen viral, care ar trebui să fie primar în raport cu alți cancerigeni de pornire (chimici, radiații).

Arăta ca triumful complet al ipotezei unitare a etiologiei virale a tumorilor („toate tumorile sunt cauzate de viruși”). În ciuda dovezilor aparente, această ideologie a fost curând revizuită. S-a dovedit că virusurile endogene nu sunt legate de dezvoltarea tumorilor in vivo.

Următoarea etapă a oncovirusologiei (anii 70-80 din secolul XX) a fost marcată de o descoperire semnificativă în înțelegerea mecanismului carcinogenezei virale. În primul rând, s-au găsit gene speciale în genomul virusurilor care conțin ADN și ARN, al căror produs proteic transformă o celulă normală într-o tumoră și, prin urmare, a primit numele oncogene.

Apoi s-a constatat că oncogenele virusurilor sunt de origine celulară, adică. acestea apar ca urmare a capturii de către virusul genelor regulatoare din celulă, care, ca parte a genomului viral, se transformă în oncogene.

Prin urmare, s-a ajuns la concluzia că genele celulare reglatoare normale (proto-oncogene) pot fi transformate în oncogene ca urmare a mutațiilor spontane sau induse fără participarea virusului. Astfel de oncogene celulare care nu fac parte din genomul viral s-au găsit în tumorile cu caracter non-viral al oamenilor și animalelor..

Un succes important în genetica tumorilor a fost descoperirea genelor supresoare celulare care suprimă degenerarea tumorii unei celule normale. Ca urmare, a fost creat un concept modern pentru transformarea unei celule normale într-o celulă tumorală, care se bazează pe mecanismul de inactivare a genelor supresoare și pe apariția oncogenelor care funcționează activ în celulă..

În același timp, a fost determinat locul virusurilor tumorigene în carcinogeneza. Au început să fie considerate ca un factor particular particular de introducere a oncogenelor în celulă și de inactivare a genelor supresoare, adică. unul dintre posibilii factori etiologici ai carcinogenezei împreună cu mutageneza spontană indusă de diverși cancerigeni.

Deși dezvoltarea oncovirusologiei a dus la abolirea ideii rolului universal al virusurilor în etiologia cancerului, cu toate acestea, sa demonstrat că tumorile pot avea atât etiologie virală, cât și non-virală.

Rolul virusurilor în etiologia anumitor boli tumorale ale animalelor a fost mult timp fără îndoială. Tumorile etiologiei non-virale par să domine la om..

Cu toate acestea, în anii 80-90 ai secolului XX, au apărut date importante despre rolul virusurilor în etiologia unei anumite forme de leucemie umană (leucemie cu celule T adulte) și cu o patologie atât de comună ca cancerul de col uterin. Rolul virusurilor hepatitei B și C în cancerul hepatic uman a devenit evident. Au fost dezvoltate vaccinuri eficiente împotriva virusului hepatitei B care pot reduce incidența cancerului hepatic.

Cu toate acestea, progresul în prevenirea bolilor tumorale umane induse de virus este încă mic și ar trebui să facă obiectul unor cercetări suplimentare privind oncovirusul. Acest capitol discută natura virusurilor oncogene și mecanismul transformării induse de virus a celulelor normale în celule tumorale..

Conceptul de virusuri oncogene și infecții oncogene

Toate virusurile sunt împărțite în ADN și conținând ARN. Multe dintre ele au capacitatea de a provoca tumori in vivo și / sau de a induce transformarea neoplazică a celulelor in vitro. Astfel de viruși sunt considerați tumorigenici (oncogenici). Virusurile care sunt legate etiologic de tumorile umane aparțin mai multor grupuri taxonomice.

Toate virusurile care conțin ARN aparțin familiei retrovirusurilor, iar virusurile care conțin ADN sunt reprezentate de papa, adeno-, herpes, varicelă și hepatadavirusuri. Majoritatea acestora in vivo provoacă infecții oncogene, ceea ce duce la apariția tumorilor benigne și maligne la om și animale..

Se înțelege că infecțiile oncogene înseamnă infecții care, în mod natural, dar nu întotdeauna, duc la apariția tumorilor. Trebuie remarcat faptul că infecția cu unii viruși non-oncogeni poate provoca patologie care promovează dezvoltarea tumorilor, de exemplu, HIV non-oncogen, care provoacă SIDA, creează condițiile pentru apariția tumorilor maligne. De regulă, o infecție oncogenă duce la dezvoltarea tumorilor doar într-o parte (uneori foarte mică) de indivizi infectați.

Această situație nu diferă de multe infecții non-oncogene obișnuite, unde raportul dintre boală și infecție poate fi o fracțiune de la sută (de exemplu, pentru 500 de persoane infectate cu virusul polio, un caz de boală paralitică).

În anii 80-90 ai secolului XX, au acumulat date despre infecțiile oncogene umane care au dus la apariția tumorilor benigne și maligne. Caracteristicile lor sunt prezentate mai jos. Conform legilor de bază ale răspândirii infecțiilor oncogene, acestea nu diferă fundamental de infecțiile obișnuite ne oncogene. Abordările diagnosticării și prevenirii lor nu au niciun fel de specific oncologic..

Trebuie menționat că principala sursă infecțioasă pentru infecții oncogene sunt purtătorii de virus sănătoși și nu pacienții care suferă de boli tumorale ca urmare a infecției oncogene. Cu excepții rare, tumorile rezultate nu conțin virus într-o formă infecțioasă care poate infecta persoanele sănătoase ca urmare a contactului cu un bolnav de cancer și să le transmită o boală tumorală.

Prin urmare, existența infecțiilor oncogene nu anulează formula - „pacienții cu tumori maligne nu sunt contagioși”. În termeni practice, este important ca, prin efectuarea profilaxiei specifice și nespecifice a infecțiilor oncogene, să fie posibilă influența incidenței oncologice a omului.

Mecanismele carcinogenezei virale

Astăzi, multe mecanisme sunt cunoscute pentru interacțiunea genelor celulare și virale, restructurarea programului genetic al unei celule sub influența virusurilor, astfel încât aceasta încetează să-și controleze propria diviziune și se poate transforma în cancer.

Pentru apariția unei tumori induse de virus, este necesar ca virionul virusului oncogen să pătrundă în celulă fără efect citocid, materialul său genetic interacționează cu celula, după care celula normală se transformă într-una transformată care se poate multiplica incontrolabil și poate da naștere unei clone tumorale.

La contactul virusului cu o celulă normală, sunt posibile diferite variante ale interacțiunii lor. S-a stabilit că același virus poate provoca infecții și are un efect tumoral. Dacă un virus integrat într-o celulă își poate completa ciclul de replicare, se înmulțește, inhibă sinteza proteinelor celulare vitale, sintetizează componente toxice pentru gazdă și / sau induce apoptoză sau necroză.

În acest caz, consecințele intervenției organismului de către virus vor fi în mare parte citolitice, adică. relația dintre virus și celulă se va manifesta ca o variantă infecțioasă pur acută a interacțiunii.

În celulele supuse transformării virale, procesul infecțios este întotdeauna non-citocid în natură, deoarece celula transformată trebuie să rămână viabilă. Dacă virusul oncogenic are citocen în natură, atunci infecția celulei trebuie să fie avortivă, fără formarea virionilor. Virusurile oncogene non-citocide (retrovirusuri) se pot maturiza complet în celulele pe care le transformă.

În toate cazurile în care virusul integrat nu este capabil să-și completeze ciclul de replicare, genomul său formează un complex cu genomul celulei gazdă. Este un astfel de complex cu interacțiune stabilă și prelungită cu celula care își arată proprietățile cancerigene, cu condiția să afecteze reglarea genetică a creșterii celulare.

O celulă infectată cu oncovirus se poate transforma numai dacă genomul viral este permanent stocat în el. Se cunosc trei metode pentru fixarea stabilă (persistență) a genomului oncovirus din celulă.

Aceasta poate fi fie integrarea fizică a genomilor virali și celulari (genomul viral este introdus în celular și devine parte a acestuia); fie genomul viral există sub forma unui element genetic liber în nucleul celular, în cantitate de zeci și sute de copii; sau un virus non-citocidic se înmulțește în celulele transformate, se maturizează și virionii trec în celulele fiice, menținând astfel o schimbare stabilă în genomul lor. Poate o combinație a acestor mecanisme.

Pentru o lungă perioadă de timp, s-a crezut că doar virusurile tumorigene conținând ADN se pot integra în genomul celular. Descoperirea virusurilor ARN tumorigenice nu s-a încadrat în dogma centrală a biologiei moleculare din anii 1950 și 1960 - despre procesul unidirecțional de copiere a informațiilor genetice de la ADN la ARN și proteine. Ulterior, s-a constatat că virusurile ARN au o serie de caracteristici specifice care le permit să își realizeze potențialul oncogen..

Într-adevăr, virusul ARN se caracterizează prin prezența unei membrane lipidice și a două ARN monocatenare. Cu toate acestea, după ce virusul intră în celulă pe genele sale de ARN, are loc o sinteză a copiilor ADN virale, așa-numita transcriere inversă a ARN-ului viral cu o singură catenă în ADN dublu-catenar.

Acest proces este realizat de revertază enzimatică (transcriptază inversă). Prin urmare, virusurile ARN sau oncornavirusurile (din greacă. Oncos - tumoră; engleză RNA - acid ribonucleic; Lat. Virus - otravă sau „lichid otrăvitor mucos”) au primit, în acest sens, statutul unei familii independente și denumirea retrovirusurilor (din lat. retro - înapoi).

După transcriere, copia ADN-ului rezultat este introdusă în cromozomul celular și apare expresia unui astfel de provirus integrat. Genele retrovirale pot intra în celulele terminale și apoi pot fi transmise în urmași în conformitate cu legile lui Mendel.

Spre deosebire de multe alte virusuri, retrovirusurile nu provoacă de obicei moartea celulei gazdă după finalizarea replicării, dar sunt introduse în genele gazdă. Celulele infectate cu retrovirus produc în mod cronic virusul fără citoliză

Astfel, celulele transformate de virus conțin întotdeauna materialul său genetic. În astfel de celule, cel puțin o parte din genele virale care formează ARN-uri și proteine ​​specifice virusului funcționează activ. Prezența materialului genetic viral poate fi apreciată doar prin metode serologice (detectarea antigenelor specifice virusului) sau biologice moleculare (hibridizare, reacție în lanț a polimerazei (PCR)), când genomul viral este detectat direct.

După integrarea virusurilor în genomul celular, începe transformarea neoplastică reală a celulelor, cu dobândirea proprietăților morfofuncționale caracteristice.

Subliniem că implementarea oncogenezei induse de virus poate apărea cu condiția ca genomul viral să fie prezent total sau parțial în celule și, în același timp, trebuie să funcționeze activ (să fie exprimat). Mecanismele de transformare a celulelor virale sunt strâns legate de proto-oncogene și genele supresoare, ale căror modificări stau la baza declanșării carcinogenezei.

Analiza transformării induse de virus a dus la descoperirea unui spectru de gene numite oncogene în genomul viral, care sunt cunoscute acum peste 30 de ani. Ele sunt principalul principiu activ în carcinogeneza retrovirală. Se știe că oncogenele retrovirusurilor provin din genele celulare (proto-oncogene) ca urmare a încorporarii lor accidentale în genomul viral în timpul evoluției, iar acești viruși nu au nevoie de ele pentru existența lor.

Prin urmare, spre deosebire de oncogenele virusurilor ADN, oncogenele virusurilor ARN nu sunt cu adevărat gene virale, ci sunt gene celulare dobândite. În același timp, lista de proto-oncogene găsite în celule nu se limitează la origine virală. S-a descoperit că celulele au propriile proto-oncogene..

Diverse substanțe cancerigene pot transforma astfel de proto-oncogene „silențioase” în oncogene active. După cum se știe, proto-oncogene celulare în condiții fiziologice funcționează ca un grup unic de regulatori ai reproducerii și diferențierii celulare.

Ca urmare a modificărilor funcției lor normale, proto-oncogene dobândesc un potențial cancerigen, devin oncogene și produc oncoproteine. Oncoproteinele, prin definiție, au potențialul de a induce transformarea celulelor, care este unul dintre punctele cheie ale carcinogenezei.

Activarea proto-oncogenelor indusă de virus este necesară, dar nu este suficientă pentru transformarea celulelor neoplazice, fiind de asemenea necesară inactivarea genelor supresoare, care sunt implicate în controlul negativ al diviziunii celulare și, prin urmare, inhibă transformarea celulelor tumorale..

Dacă aceste gene funcționează normal, celula este foarte rezistentă la diverși factori care provoacă transformarea tumorii. În cazurile în care genele supresoare dintr-un motiv sau altul nu funcționează, probabilitatea dezvoltării unei tumori crește dramatic.

Virusurile oncogene pot provoca inactivarea funcțională a genelor supresoare. Oprirea lor se realizează nu prin genetice (ștergeri, mutații), ci prin mecanisme epigenetice. Cu toate acestea, mecanismele de implementare a efectului cancerigen al virusurilor ARN și ADN au diferențe.

Mecanismul de transformare celulară cu viruși care conțin ARN

O caracteristică distinctivă a tumorilor asociate cu viruși este prezența în celulele tumorale (total sau parțial) a genomului viral. Retrovirusurile induc, de asemenea, carcinogeneza prin materialul lor genetic introdus în genomul unei celule normale.

Mai mult, genele virale din celulă pot funcționa imediat ca funcționând activ oncogene. Acestea din urmă produc oncoproteine, ceea ce duce la pierderea sensibilității celulei la influențele care reglează diviziunea acesteia, ceea ce inițiază procesul de creștere a tumorii. Prin urmare, în comparație cu cancerigenele chimice sau cu radiații, care modifică informațiile celulare inițiale, virușii introduc o nouă.

Multe retrovirusuri nu conțin oncogene. Astfel de virusuri retro pot induce carcinogeneza integrându-și genomul lângă proto-oncogenul celular care controlează proliferarea celulelor, acționează ca promotor (activator) și transformându-l astfel într-un oncogen celular.

În oncogeneza virală dependentă de ARN, un rol crucial îl va avea încorporarea promotorului viral în genomul celulei, astfel încât acesta să fie adiacent fie proto-oncogenului celular și să-și poată îmbunătăți expresia, fie anti-oncogenul celular și să-i blocheze funcția.

Un alt mecanism pentru inducerea oncogenezei de retrovirus este producția sporită de proteine ​​codificate direct de genomul viral. Aceste proteine ​​care controlează proto-oncogenele-regulatoare ale proliferării le pot activa, ceea ce duce, de asemenea, la divizarea necontrolată a celulelor și formarea tumorii. Un reprezentant al acestui grup de virusuri este virusul ARN al leucemiei cu celule T umane (HTLV-1).

Astfel, efectul oncogen al retrovirusurilor se bazează pe introducerea unui oncogen viral activ în genomul celular, sau activarea proto-oncogene celulare sau blocarea funcției genelor supresoare de către gene virale.

În orice caz, dezvoltarea tumorii este precedată de o lungă perioadă latentă și întregul proces poate ocupa o parte semnificativă din timpul de viață al individului afectat.

Mecanismul de transformare celulară cu viruși care conțin ADN

Aparent, oncogenele virusurilor ADN provin, de asemenea, din genele celulare legate de reglarea diviziunii celulare și transformate în gene virale reale în timpul evoluției.

Oncogenele virusurilor ADN sunt genele necesare pentru acestea și, spre deosebire de cele care conțin ARN, nu au omologi celulari. S-a remarcat mai sus că potențialul cancerigen al virusurilor ARN nu este asociat efectiv cu producerea de particule virale.

În schimb, proprietățile oncogene ale virusurilor ADN sunt strâns legate de capacitatea acestor virusuri de a produce o infecție productivă. Cu toate acestea, replicarea virusului și sinteza urmașilor infecțioși vor duce la formarea unor cantități semnificative de particule virale, ceea ce duce de obicei la moartea celulelor.

În mod firesc, într-o astfel de situație, potențialul transformator al virusurilor nu se poate manifesta. În consecință, realizarea efectului cancerigen al virusurilor ADN este posibilă numai dacă replicarea virusului în celulă este limitată sau dacă ciclul infecțional viral este întrerupt..

Mecanismele moleculare de oncogeneză a virusurilor ADN sunt asociate cu prezența propriului oncogen (oncogene) în genomul lor, care induc sinteza oncoproteinelor capabile să se lege cu proteinele genelor supresoare p53 și Rb și să le blocheze funcția. După cum se știe, trecerea corectă a ciclului celular prin celulă este controlată de proteine ​​supresoare, inclusiv produse din p53 și Rb.

Fiecare dintre aceste proteine ​​oferă un bloc critic pentru proliferarea celulelor modificate din stadiul G1 al ciclului celular, iar p53 este, de asemenea, cheia în declanșarea apoptozei ca răspuns la deteriorarea celulelor. Astfel, proteinele virusului ADN inhibă activitatea normală a acestor proteine ​​supresoare și permit celulelor cu un genom deteriorat să depășească controlul trecerii ciclului celular la granița G / S și, de asemenea, stimulează celulele în repaus să intre în ciclul celular (în faza S).

Prin urmare, rezultatul final al acțiunii virusurilor ADN este dobândirea de către celule a capacității de proliferare autonomă și transformare ulterioară malignă.

Prin urmare, inactivarea funcției fiziologice a genelor supresoare este unul dintre principalele mecanisme de manifestare a potențialului oncogen al virusurilor ADN. Cu toate acestea, există alte modalități de realizare a acestui potențial, asociate în principal cu activarea mai multor proto-oncogene celulare care controlează proliferarea.

În cele din urmă, ca urmare a modificărilor genomului induse de virusurile ARN și ADN, o celulă normală capătă noi calități caracteristice unei celule transformate. Deși noțiunile de celule „transformate” și „tumorale” nu sunt strict identice, mecanismul cheie al activității transformatoare și tumorigene ale virusurilor este același. Modificările parametrilor celulari de transformare sunt multiple și se referă mai ales la modificările proprietăților de creștere și la morfologia celulară.

O celulă tumorală este o celulă transformată de un virus care și-a schimbat constant comportamentul social în organism. Puii ei sunt supuși unei selecții adecvate pentru capacitatea de a depăși protecția antitumorală și de a dobândi noi proprietăți în procesul de progresie (de exemplu, metastaza), care poate nu mai depinde de virusul care a provocat apariția celulei tumorale originale..

Trebuie subliniat doar că criteriile pentru transformarea indusă de viruși sunt similare cu cele care se manifestă la inducerea prin alți factori de carcinogeneză.

Majoritatea oncovirusurilor nu sunt suficiente pentru dezvoltarea cancerului. La multe persoane, celulele pot fi infectate zeci de ani, dar doar câteva (până la 1%), după cum am menționat mai sus, dezvoltă o tumoră. Pentru apariția cancerului, sunt necesare efecte suplimentare (cancerigene)..

Faptul că formarea tumorii nu este un rezultat direct al unei infecții virale indică doar natura în mai multe etape a oncogenezei, în care fiecare etapă este un eveniment genetic independent și ireversibil, într-un anumit grad sau altul, asociat cu încălcări în reglarea reproducerii celulare. O infecție virală este unul dintre acești pași și numai dacă apare restul, poate apărea o tumoare.

Uglyanitsa K.N., Lud N.G., Uglyanitsa N.K..